Opioides Endógenos
· 1974: dos laboratorios identificaron péptidos en extractos encefálicos y otros tejidos que podían imitar la actividad opioide y enlazarse a receptores opioides.
o Llamaron a este primer péptido Encefalina; posteriormente un sin número de estos péptidos con similares propiedades fueron nombrados opioides endógenos o endorfinas.
o La gran similitud estructural en estos péptidos llevo a los investigadores a concluir que existían varios péptidos mayores llamados pro-péptidos (o péptidos precursores).
o Actualmente, existen 4 pro-péptidos y cada uno es codificado por un gen separado.
§ Prodinorfina (254 aminoácidos)
§ Pro-opiomelanocortina/POMC (267 aminoácidos)
§ Pro-opiomelanocortina/POMC (267 aminoácidos)
§ Pro-encefalina (267 aminoácidos)
§ Pronociceptina/orfanina FQ (180 aminoácidos)
o Existen enzimas (proteasas) responsables de cortar los pro-péptidos en péptidos individuales a ser liberado en la sinapsis.
· Localización:
o Para visualizar los pro-péptidos se utilizó inmunohistoquímica y la hibridación in situy de vez reconocer su localización.
o Estos pro-péptidos que actúan como neurotransmisores en sinapsis específicas se encuentran en:
§ Cerebro
§ Espina dorsal
§ Sistema Nervioso Autonómico
o Los pro-péptidos se concentran en áreas relacionadas a la modulación del dolor y los ánimos.
§ Por ejemplo, POMC se encuentra en altas concentraciones en la Pituitaria, la cual libera una gran variedad de hormonas en respuesta al Hipotálamo.
§ Estresores, tales como dolor en el pie por impacto, aumentan el mRNA del factor de liberación de corticotropina (CRF) y de POMC, induciendo a su vez la analgesia.
o Muchos péptidos comparten localización con otros neurotransmisores en la misma neurona. Ejemplos: ACh, GABA, serotonina y catecolaminas.
o Ligandos para receptores μ: endomorfinas y POMC (endorfinas)
o Ligandos para receptores δ: encefalinas y POMC
o Ligandos para receptores κ: prodinorfinas
o Ligandos para receptores NOP-R: nociceptina y no se enlazan opioides comunes
Función de carácter inhibitorio
Ya que los cuatro tipos de receptores opioides están relacionados con proteína G, posibles acciones son la estimulación o inhibición de canales de iones (como de potasio y calcio) y/o de enzimas (adenil ciclasa) que modifican la producción de mensajeros secundarios. Esto va a llevar a una reducción en la excitabilidad de la membrana y una inhibición en la liberación de neurotransmisores por la neurona. Las tres formas principales de inhibir la transmisión sináptica lo son:
1. Inhibición post-sináptica:
- Aquí el opioide se enlaza a receptores que activan la proteína G
- Como resultado se abren canales de potasio (K+)
- Hay hiperpolarización de células post-sinápticas
- Se reduce la liberación de neurotransmisores
2. Inhibición axoaxónica (esto es lo que bloquea al antagonista Naloxona):
- Receptores de opioides en los terminales nerviosos activan proteína G
- Se cierran canales de calcio (Ca2+)
- Disminuye la liberación de neurotransmisores
3. Inhibición presináptica
- Autoreceptores pre-sinápticos activan proteína G
- Reduce la liberación de neurotransmisores de manera co-localizada
- Puede ser de dos formas: cerrando canales de Ca2+o abriendo canales de K+(se hiperpolarizaría la neurona pre-sináptica)
Estos mecanismos inhibitorios de opioides son las acciones que permiten los efectos analgésicos de opioides. Por otro lado la inhibición de enzimas como adenil ciclasa es otra que existe, donde una proteína Gies quien induce esta acción. Esta inhibición disminuye la producción de cAMP (mensajero secundario), que a su vez disminuye la respuesta de cinasas que activarían toda esta vía de señalización, llevando a cambios iónicos inducidos por opioide. Incluso, estas modificaciones han sido específicamente relacionadas a efectos del uso crónico de opioides como: tolerancia, dependencia y retirada.
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