HALLAZGOS CIENTÍFICOS

Conductas estereotipadas y receptores opioides 

Según Hemmings et al., se conoce que los opioides endógenos juegan un rol importante en la regulación del Ganglio Basal en distintas rutas: directas e indirectas. Sin embargo, no se conoce un rol preciso en conductas repetitivas y estereotipadas (vía nigroestriada de la dopamina siendo protagonista de esta regulación). En ese estudio se examinó la densidad y afinidad de receptores opioides my den estructuras del ganglio de animales estereotipados y controles. Los resultados más importantes lo fue la alta y significativa densidad de receptores men las siguientes áreas: Área Ventral Tegmental, Núcleo Accumbens y el Núcleo Caudal. La afinidad solo resulto significativa en el Núcleo Caudal para receptores m. Los investigadores concluyen que el aumento de la actividad inhibitoria de receptores ma las vías indirectas están asociadas con el desarrollo espontaneo de conductas estereotipadas. Además, que los distintos tipos de conducta estereotipada tienen bases neurológicas diferentes (Hemmings, 2018).

Interacción de receptores opioides my d

Existe evidencia de que los receptores opioides my dinteractúan pero se desconoce hasta dónde llegan esas interacciones in vivo. Existen dos subtipos de receptores dque son bloqueados por antagonistas selectivos: DPDPE y deltorphin II (DOR2). Los ligandos en estos ejercen efectos motivacionales en el Área Ventral Tegmental (VTA). En este estudio, Margolis et al., buscaban demostrar que la mayoría de las neuronas dopaminérgicas y no-dopaminérigcas en el VTA, expresan una combinación funcional de receptores my d. Además, dentro de una neurona del VTA agonistas de receptores my dpueden causar diferenciación en vías de señalización. Para obtener resultados significativos se utilizo el agonista de receptores m, DAMGO. Lo que se obtuvo apoya la existencia de dos formas independientes del receptor opioide dy que receptores my dpueden interactuar con algunas neuronas para alterar procesos de señalización (Margolis, 2017).

Depresión y regulación del sistema endógeno opioide

En Estados Unidos, está dado que la mayoría de las recetas médicas de opioides se le brinda a una población que padece de comorbilidad con desordenes mentales, esto incluye Trastorno Depresivo Mayor (MDD, por sus siglas en inglés). Recientes investigaciones han correlacionado al sistema endógeno opioide a la regulación del estado anímico y que en MDD se ve afectada la regulación de dicho sistema. Se cree que por esa relación sistema endógeno-estado anímico existe el uso descontrolado de opioides por pacientes con enfermedad mental. La ciencia se encuentra en la búsqueda de potenciales tratamientos terapéuticos para regular el sistema endógeno opioide en condiciones como MDD, simultáneamente evitando el riesgo de adicción/abuso con respecto a agonistas de receptores m. Esto evolucionaría los tratamientos actuales que envuelven antidepresivos monoaminérgicos. El desarrollar agentes efectivos y libres de riesgos tiene como combustible el disminuir la crisis actual que se sufre por el uso de opioides con prescripción (Peciña et al., 2018).

Circuitos del dolor en Sistema Nervioso Central

Interacciones celulares entre receptores my destán envueltos en la regulación de analgesia por opioides. Sin embargo, la identidad y cómo interactúan las neuronas nociceptivas (receptores de dolor) permanece ambiguo. En este estudio, Wang et al., demuestra que la co-expresión de receptores opioides my destá limitada a pequeñas poblaciones de interneuronas excitatorias y neuronas de proyección en la espina dorsal. Sorpresivamente, también se ven en circuitos ventrales-motores. Esta co-expresión no se observa en regiones que procesan información nociceptiva como parabraquial, amigdalar y de la corteza cerebral. Resultados demostraron que los receptores internalizan información de dolor y funcionan de manera independiente. En conclusión, adicionalmente se demuestra que receptoresdregulan el dolor mecánico al controlar la excitabilidad de somatostatina (hormona para sensibilidad al dolor) y se comprueba la importancia de la interacción de ambos receptores para la analgesia del dolor (Wang, 2018).

Receptores opioides en invertebrados

Los efectos conductuales de agonistas de receptores opioides en gusanos planos o planarians no han sido definidos en detalle pero en este estudio se busca comprobar que la exposición a DAMGO en distintas concentraciones va a producir un trío de efectos relacionados a opioides. DAMGO es un agonista de receptores opioides my el trío de efectos son los siguientes: acondicionamiento del lugar, retirada y cambios en motilidad. Se dice que Dziedowiec et al. escogieron DAMGO sobre morfina porque es más selectivo para receptores m. En los experimentos de acondicionamiento del lugar, los gusanos preferían el lado donde lo asociaban con la administración de drogas y no el área control. Para experimentos de retirada por abstinencia, los gusanos expuestos a DAMGO por 30 minutos se removían y se colocaban en agua. Los resultados de esto fueron que desarrollaron respuesta defensiva y pérdida de motilidad. Exposición aguda a DAMGO produjo híper-motilidad que era bloqueada por el antagonista de opioides naltrexona. En conclusión, se demostró que agonistas de receptores mproducen respuestas similares a las de mamíferos en gusanos, probablemente relacionadas a adicción. Además, se piensa que hay conservación de conductas luego de consumir opioides en invertebrados (Dziedowiec, 2018).

Activación del receptor opioide μ promueve consumo de alcohol 

Señalización endógena por opioides en el circuito corteza-estriado-pallidal está implicada en alto consumo de alcohol y recaída. Se ha notado que la activación de receptores men el Núcleo Accumbens (NAc, implicado en procesos de placer) aumenta el consumo de alcohol mientras que antagonistas de NAc lo reducen. Los efectos aquí mencionados no están claros en cómo suceden pero Richard et al.intentan examinarlos. Con ratas se estudiaron los efectos del agonista de receptores m(DAMGO) bajo distintos parámetros de la neurología. Los resultados demostraron que DAMGO aumentó el número de veces que consumía alcohol la rato pero no la cantidad. En conclusión, el agonismo del receptor opioide men el NAc eleva el consumo, la búsqueda y refuerzos condicionados del alcohol porque incentiva motivacionalmente hablando (Richard, 2016).

Antagonistas de receptores que aumentan el dolor y disminuyen el placer

Ya está claro que opioides endógenos inhiben el procesamiento nociceptivo y aumentan la experiencia de placer. Se suele decir que dolor y placer son dos extremos totalmente opuestos pero la relación entre estos dos y el rol de opioides mediando la relación aun no se pone a prueba. En este estudio, Price et al., estudiaron en individuos obesos el rol del péptido endógeno, b-endorfina, en dolor y placer. Se obtuvieron altos niveles de b-endorfina y mayor reactividad al antagonista naltrexona en individuos obesos. Sin embargo, reportaron aumento en niveles de dolor y disminución en placer luego de ser tratados con naltrexona (comparado con individuos no-obesos). Los cambios en dolor inducidos por naltrexona se relacionaban mucho a las puntuaciones obtenidas en casos de depresión mientras que los cambios en placer se relacionaban a ansiedad. Estos lleva a concluir que dolor y placer están relacionados pero son influenciados por distintos procesos (Price, 2016).

Potencial de abuso del agonista mezclado de μ y 𝜅Eluxadoline

Existen drogas que ejercen su efecto en el receptor mopioide cuya actividad puede estar asociada con el mal uso y abuso. Eluxadoline® es un agonista del complejo heteromérico m-ky un antagonista del receptor opioide d; el uso que se le da es para el síndrome del intestino irritable que va acompañado de diarrea. Levy-Cooperman et al.llevaron a cabo estudios donde evaluaron el potencial de abuso (oral e intranasal) entre eluxadoline versus placebo y oxicodona, quien es un control activo. Se le brindaron distintas dosis a cada individuo de la droga correspondiente Los resultados para la ruta de administración oral tuvieron que eluxadoline era significativamente preferido sobre placebo pero no que oxicodona, quien tuvo mayor preferencia.  En el estudio intranasal, placebo y eluxadoline obtuvieron resultados similares y de nuevo oxicodona fue significativamente preferida por encima de ambos. Se concluye que eluxadoline tiene un menor potencial de abuso que oxicodona en usuarios de oxicodona recreacional (Levy-Cooperman, 2016).

Agonista opioide y agonista cannabinoide: tratamientos terapéuticos  

Siendo el dolor un problema clínico de relevancia, existe una necesidad de encontrar tratamientos más efectivos con efectos adversos menores, eludiendo la limitación actual de agonistas de receptores opioides m. Ha sido ya documentado que agonistas sintéticos de receptores ktienen menor potencial de abuso y excelentes efectos antinociceptivos. Sin embargo, no es la norma utilizarlo por sus efectos secundarios adversos como diuresis y disforia. Una forma de sobrellevar esta limitación es combinar agonistas de receptores kcon drogas no opioides como agonistas de receptores canabinoides para tener bajas dosis de cada droga, logrando antinocicepción y evitando efectos no deseados. Minervini et al.estudiaron si el efecto del agonista de receptores opioides k, Spiradoline, es selectivamente mejorado por el agonista canabinoide CP-55940. Con ratas se estudió el efecto de esta combinación y la relación dosis-respuesta para determinar antinocicepción, hipotermina, respuesta alimenticia y diuresis. Las ratas orinaron más con Spiradoline pero no con CP-55940 (diuresis) y con las dos drogas aumentaron la elusión de altas temperaturas (hipotermia) y eliminaron la respuesta alimenticia. Mezclas de ambas drogas en bajas dosis demostraron efectos comparados a altas dosis de cada droga sola, llevando a pensar que la interacción anti-dolor es aditiva. De todos modos, se concluye que no hay apoyo al uso de esta combinación de agonistas para dolor agudo porque los efectos adversos se intensifican pero puede ayudar en casos como de dolor crónico, velando por esos efectos no-deseados (Minervini, 2016).

Rol de dinorfina y receptores en ansiedad

Desorden de ansiedad es una enfermedad psiquiátrica muy común aunque la base biológica aun no se entiende. El sistema dinorfina/receptor κ opioide está grandemente distribuido en el sistema nervioso central y juega un rol crítico en la modulación del ánimo y las emociones. Hang et al.presentan información sobre dicho sistema y su rol en la ansiedad. Se encuentra que antagonistas de receptores opioides κtienen el potencial de ser agentes terapéuticos para el tratamiento de desordenes de ansiedad (Hang, 2015).

Opioides Endógenos

·     1974: dos laboratorios identificaron péptidos en extractos encefálicos y otros tejidos que podían imitar la actividad opioide y enlazarse a receptores opioides.

o  Llamaron a este primer péptido Encefalina; posteriormente un sin número de estos péptidos con similares propiedades fueron nombrados opioides endógenos o endorfinas.

o  La gran similitud estructural en estos péptidos llevo a los investigadores a concluir que existían varios péptidos mayores llamados pro-péptidos (o péptidos precursores). 

o  Actualmente, existen 4 pro-péptidos y cada uno es codificado por un gen separado. 

§ Prodinorfina (254 aminoácidos) 
§ Pro-opiomelanocortina/POMC (267 aminoácidos)

§ Pro-encefalina (267 aminoácidos) 

§ Pronociceptina/orfanina FQ (180 aminoácidos)

o  Existen enzimas (proteasas) responsables de cortar los pro-péptidos en péptidos individuales a ser liberado en la sinapsis. 

·     Localización:

o  Para visualizar los pro-péptidos se utilizó inmunohistoquímica y la  hibridación in situy de vez reconocer su localización. 

o  Estos pro-péptidos que actúan como neurotransmisores en sinapsis específicas se encuentran en: 

§ Cerebro

§ Espina dorsal

§ Sistema Nervioso Autonómico 

o  Los pro-péptidos se concentran en áreas relacionadas a la modulación del dolor y los ánimos. 

§ Por ejemplo, POMC se encuentra en altas concentraciones en la Pituitaria, la cual libera una gran variedad de hormonas en respuesta al Hipotálamo. 

§ Estresores, tales como dolor en el pie por impacto, aumentan el mRNA del factor de liberación de corticotropina (CRF) y de POMC, induciendo a su vez la analgesia.

o  Muchos péptidos comparten localización con otros neurotransmisores en la misma neurona. Ejemplos: ACh, GABA, serotonina y catecolaminas.

·     Selectividad: los péptidos no son selectivos para un receptor específico- existe lo que se llama como receptividad relativa. 

                o  Ligandos para receptores μ: endomorfinas y POMC (endorfinas)

                o  Ligandos para receptores δ: encefalinas y POMC 

                o  Ligandos para receptores κ: prodinorfinas

                o  Ligandos para receptores NOP-R: nociceptina y no se enlazan opioides comunes

Función de carácter inhibitorio

Ya que los cuatro tipos de receptores opioides están relacionados con proteína G, posibles acciones son la estimulación o inhibición de canales de iones (como de potasio y calcio) y/o de enzimas (adenil ciclasa) que modifican la producción de mensajeros secundarios. Esto va a llevar a una reducción en la excitabilidad de la membrana y una inhibición en la liberación de neurotransmisores por la neurona. Las tres formas principales de inhibir la transmisión sináptica lo son:

1.    Inhibición post-sináptica:

-  Aquí el opioide se enlaza a receptores que activan la proteína G

-  Como resultado se abren canales de potasio (K⁺)

-  Hay hiperpolarización de células post-sinápticas

-  Se reduce la liberación de neurotransmisores 

2.    Inhibición axoaxónica (esto es lo que bloquea al antagonista Naloxona):

-  Receptores de opioides en los terminales nerviosos activan proteína G

-  Se cierran canales de calcio (Ca²⁺)

-  Disminuye la liberación de neurotransmisores

3.    Inhibición presináptica

-  Autoreceptores pre-sinápticos activan proteína G

-  Reduce la liberación de neurotransmisores de manera co-localizada 

-  Puede ser de dos formas: cerrando canales de Ca²⁺o abriendo canales de K⁺(se hiperpolarizaría la neurona pre-sináptica)

Estos mecanismos inhibitorios de opioides son las acciones que permiten los efectos analgésicos de opioides. Por otro lado la inhibición de enzimas como adenil ciclasa es otra que existe, donde una proteína G_ies quien induce esta acción. Esta inhibición disminuye la producción de cAMP (mensajero secundario), que a su vez disminuye la respuesta de cinasas que activarían toda esta vía de señalización, llevando a cambios iónicos inducidos por opioide. Incluso, estas modificaciones han sido específicamente relacionadas a efectos del uso crónico de opioides como: tolerancia, dependencia y retirada.

Tipos Tipos de Receptores Opioides

Los receptores opioides son receptores metabotrópicos, es decir, están acoplados a proteína G y el proceso de señalización celular que envuelve a adenil ciclasa y cAMP. Tambien, cabe decir que cuenta con siete dominios transmembranales. Se ha de notar que no mucho después de que los receptores opioides fueron identificados, los ligandos naturales que actúan en el receptor fueron identificados, también.

Distribución neuroanatómica 

La distribución de receptores ocurre principalmente en: 

·     el estriato

·     tálamo medial

·     locus coeruleus

·     periacueducto gris

·     núcleo de Raphe

 Imagen obtenida del libro:  Psychopharmacology: 

Drugs, the brain, and behavior (3rd ed.). 

Tabla 1: Información general de receptores opioides

Tipo de receptor	Ligando endógeno	Localización	Funciones
μ*	Endomorfinas, pro-opiomelanocortina (POMC) y endorfinas	Tálamo, periacueducto gris, núcleo de Raphe, cordón espinal, estriato, tallo encefálico, núcleo accumbens, amígdala, e hipocampo.	Analgesia, refuerzo, alimentación, depresión cardiorespiratoria, antitusivo, emisión (vomito), integración sensomotor.
δ	Encefalina, proencefalina (PENK) y endorfina	Neocorteza, estriato, sustancia nicra, núcleo accumbens, cordón espinal, hipocampo, amígdala e hipotálamo.	Analgesia, refuerzo, función cognitiva, olfato, integración motora.
κ**	Dinorfinas y prodinorfina (PDYN)	Pituitaria, hipotálamo, amígdala, estriato, núcleo accumbens.	Función neuroendocrina, balance de agua, alimentación, termorregulación, disforia y analesia.
NOP-R	Nociceptina/Orfanina FQ	Corteza, amígdala, hipotálamo, hipocampo, periacueduco gris, tálamo, sustancia nicra, tallo encefálico y cordón espinal.	Analgesia espinal, pronocicepcion supraespinal, alimentación, aprendizaje, función motor y endocrina.

*   Receptor μ: alta afinidad por morfina y otros opiáceos.

** Receptor κ: alta afinidad por ketociclazocine, análogo opioide (produce halucinaciones y disforia)

Clonaje de receptores y Secuenciación Molecular 

Esto se hizo en receptores de opioides y proveyó los siguientes puntos clave:

1.    Para cada uno de los receptores, se conoce la secuencia específica de ácidos nucleicos.

2.    Utilizando la secuencia de nucleótidos, se puede identificar los aminoácidos que forman esta proteína para ser comparados (~ 370-400)

3.    Las células transfectadas puede ser usadas para estudios cambios intracelulares inducidos por agonistas. 

4.    Al marcar radioactivamente el material genético, se posibilita la visualización de esas células en el cerebro que sintetizan la proteína-receptor y para localizarla precisamente. 

Los receptores opioides forman complejos heteroméricos. Estas asociaciones alteran los enlaces opioides y eventos intracelulares, aumentando o disminuyendo los efectos de una droga. Ejemplos de estas interacciones lo son : 

• kappa-delta
• mu-nociceptina
• mu-kappa 

Introducción

Las drogas opioides pertenecen a una clase de droga conocida como narcóticos analgésicos. Ya que induce una reducción en la sensación de dolor en conjunto con relajación- sin ocasionar pérdida de conciencia. Sus efectos incluyen sensaciones de bienestar y euforia aumentada, lo que puede llevar al peligroso abuso de los mismos.

Historia de la adormidera (P. somniferum):

• El opio es extraído de la adormidera de opio y para prepararse, se debe secar y pulverizar el jugo lácteo originado de las cápsulas en la semilla. El cultivo de dicha semilla ha sido exitoso en áreas templadas como: Inglaterra Norte y Dinamarca, aunque la mayoría del suplido mundial proviene del sureste de Asia. Se ha de notar que esta clasificación de la adormidera es la única en posesión de efectos psico-activos. 

Usos comunes:

Por miles de años, los opioides han sido usados con propósitos medicinales y recreativos:

·     1500 BCE: los egipcios describieron el uso de esta planta como uno con uso medicinal.

·     Siglo 8 AC: La Odiseade Homero hace referencias a las propiedades recreacionales del opio al describir los efectos del mismo como unos que inducen el bienestar y calor. 

·     Año 200: famoso medico griego Galen prescribía opio para una amplia gama de padecimientos fisiológicos tales como: cólicos, asma, SOB, tos, cefalea, sordera, y hasta lepra. 

·     Año 300: en las Cruzadas se le conocía como la “cura milagrosa” traída de Medio Oriente.

·     Año 500: en países islámicos (Turquía, Arabia e Irán) el consumo e inhalación de opioides era considerado aceptable en tiempos donde el alcohol era prohibido.

·     1680: una bebida medicinal a base de opio fue introducida por el padre de la medicina clínica, el inglés Thomas Sydenham. “Laudanum” consistía de 2 oz de opio, 1 oz de azafrán, canela y clavos disueltos en una pinta de vino Canario. 

o  El consumo de este trago con vino era considerado aceptable en la era victoriana tanto en América como en Inglaterra. En especial con los escritores y las féminas que lo consideraban más prudente.

o  En adición, el laudanum era comunmente usado para remedios caseros contra la inquietud en infantes, dolor muscular y alcoholismo.

·     1800: en América, ni el gobierno federal ni los estados controlaban la disponibilidad y promoción de drogas como el opio y la cocaína.

·     1914: se aprueba el Acta de Narcóticos; la misma requería que los médicos reportaran prescripciones para opioides.

·     1920’s: la Corte Suprema ordenó que las prescripciones fueran exclusivamente médicas, haciendo que el uso recreativo fuese ilegal.

Ingredientes Activos 

El ingrediente activo principal en opioides es la morfina, nombrada por el dios romano del sueño, Morfeo. El ingrediente activo fue aislado por primera vez por el químico alemán Friedrich Wilheim Sertürner en los 1800’s. Se considera un paso monumental en la historia de la farmacología, ya que fue la primera vez que un metabolito era aislado de una planta. 

Las drogas opioides producen efectos bio-conductuales a receptores neuronales específicos. Modificaciones mínimas de la molécula de morfina llevan a cambios en efecto significativos.